Lieux de recherches impliquant la personne humaine (LRIPH) : Comment être autorisé par l’ARS Île-de-France ?

Les recherches de catégorie 1° doivent être réalisées dans des conditions précisées à l’article L.1121-3 du Code de la santé publique et notamment sous la direction et sous la surveillance d'un médecin justifiant d'une expérience appropriée.

Il en est de même pour la personne assurant la responsabilité du LRIPH, celui-ci doit être médecin, sauf si les recherches ont trait à la maïeutique ou à l’ondotologie.

Selon la réglementation, un lieu de recherche correspond à une unité ou à un service de soin, placé sous la responsabilité d’un médecin. 

Ce LRIPH peut être dédié ou non à la recherche chez l’homme et être implanté au sein d’un établissement de santé, qu’il soit public, privé à but lucratif, privé participant au service public voire appartenant au service de santé des armées (SSA). Dans quelques cas, ce lieu est implanté en dehors d’un établissement de santé. 

Dans des cas très précis, il peut être envisagé de donner une autorisation de LRIPH à plusieurs services lorsque ceux-ci ont une cohérence en terme de « parcours de recherche » pour les patients. Le responsable du LRIPH s’assure alors des conditions de réalisation des protocoles dans ces différents services.

Des médecins pédiatres participent à la réalisation des recherches et le responsable du LRIPH doit avoir signé une convention de soins d’urgences avec un service adapté à la prise en charge des enfants. 

Par ailleurs, des dispositions particulières sont prévues en ce qui concerne le consentement des parents et de l’enfant devant être inclus dans un essai clinique. Au préalable, les parents comme l’enfant reçoivent une information orale et écrite, adaptée en fonction de l’âge de l’enfant pour une meilleure compréhension. Le commencement d’un essai clinique est conditionné à l’obtention des consentements signés de la part des parents et de l’enfant.

Le lieu de recherches doit être convenablement équipé, notamment avec un chariot d’urgence adapté à l’usage pédiatrique dont le contenu a été validé par un pédiatre anesthésiste-réanimateur. Le conditionnement des médicaments doit correspondre à des doses ou posologies adaptées aux enfants. De même, les dispositifs médicaux et autres matériels nécessaires à toute intervention urgente ou de réanimation du chariot d’urgence doivent être adaptés pour un usage pédiatrique. 

Par ailleurs, le lieu de recherches peut disposer d’équipements spécifiques comme des toilettes adaptées ou des systèmes anti-pince doigt au niveau des portes.

Pour en savoir plus :

• Participation d’un enfant ou un adolescent à un essai clinique sur un médicament : Ce que les parents doivent savoir (Site du LEEM)

Parmi les produits biologiques, on distingue les produits cellulaires à finalité thérapeutique, les médicaments de thérapie innovante (MTI comprenant les médicaments de thérapie génique et cellulaire ainsi que ceux issus de l'ingéniérie tissulaire), les produits sanguins labiles, ainsi que les tissus ou organes d’origine humaine ou animale. 

En fonction de leurs caractéristiques, de leurs finalités, de leur mode de fabrication ou de leur nature et origine, ils ne sont pas tous régis par les mêmes règles. A ce titre, l’ANSM intervient à différents niveaux et en coordination avec plusieurs autorités de santé. 

Concernant les essais cliniques de médicaments composés d’organisme génétiquement modifié (OGM), l’ensemble des démarches doivent être effectuées auprès de l’ANSM à partir de la plateforme « démarches simplifiées ». Sont concernées les déclarations d’utilisation confinée dans le cadre d’un essai clinique, ainsi que les demandes d’autorisation de dissémination volontaire dans le cadre des accès précoces et compassionnels et des autorisations de médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement de thérapie génique (MTI-PP).

Pour en savoir plus : 

• Les produits biologiques (Site de l’ANSM)
• Recommandations sur le circuit hospitalier des Médicaments de Thérapie Innovante (MTI – Site de la Société française de Pharmacie oncologique SFPO)
• Essais cliniques de médicaments composés d’OGM (Site de l’ANSM)
• Recommandations S.F.P.O. sur le circuit hospitalier des Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
   

Il s’agit de recherches réalisées sur des produits spécifiques : les produits sanguins labiles ou sur les organes, tissus, cellules et produits d'origine humaine ou animale. Ces recherches nécessitent une autorisation de l’ANSM ; mais à la différence des autres produits, le silence de l’administration à l’issue du délai d’instruction vaut refus implicite.

Selon l’article L.1243-1 du Code de la Santé Publique, « à l'exception des produits sanguins labiles, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés.
Lorsque ces produits cellulaires à finalité thérapeutique sont des spécialités pharmaceutiques ou d'autres médicaments fabriqués industriellement, ils sont régis par les dispositions du titre II du livre Ier de la cinquième partie du Code de la Santé Publique. 
Dans les autres cas, ce sont des préparations de thérapie cellulaire régies par les dispositions du présent chapitre, y compris lorsque les cellules humaines servent à transférer du matériel génétique ».

Les lentilles de contact, au même titre que les équipements du type stimulation cérébrale transcrânienne, sont listés à l’annexe XVI (en page 225) du règlement (UE) 2017/745. 
Dans ce cas, veuillez cocher « oui » pour le point 3.4 pour demander à être autorisé.

On entend par produit cosmétique « toute substance ou mélange destiné à être mis en contact avec les parties superficielles du corps humain (l'épiderme, les systèmes pileux et capillaire, les ongles, les lèvres et les organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d'en modifier l'aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs corporelles » (article L. 5131-1 du Code de la Santé publique).

Si les recherches sont exclusivement réalisées sur les produits cosmétiques, elles ne relèvent plus des recherches impliquant la personne humaine et aucune autorisation de lieu n’est requise. 

Ce type de formation AFGSU2 a été rendue obligatoire avant la fin du 2ème cycle des études médicales, odontologiques et pharmaceutiques ; il est prévu qu’au titre de la formation continue, celle-ci doit être renouvelée tous les 4 ans (arrêtés des 20/04/2007 et 30/12/2014). 

En tant que médecin investigateur vous participez aux recherches réalisées dans le LRIPH, dont certaines relevant de la catégorie 1° de la Loi Jardé. Vous vous devez donc de disposer d’une formation aux gestes d’urgence actualisée, notamment pour être en mesure d’utiliser le chariot d’urgence (lui-même rendu obligatoire par la Loi Huriet).

Il conviendra de préciser dans le dossier les médecins ayant une pratique quotidienne ou régulière (gardes) des gestes d’urgence. De plus, compte tenu des difficultés organisationnelles, il peut être accepté que des formations in situ soient réalisées par un anesthésiste-réanimateur. Ces formations devront faire l’objet de traçabilité. 

Pour information, les infirmiers et autres personnels paramédicaux doivent aussi être formés aux gestes d’urgence AFGSU2 (renouvellement tous les 4 ans). 

Le GIRCI d’Ile-de-France a mis en ligne le lien suivant pour s’inscrire à une formation gratuite sur les Bonnes Pratiques Cliniques
A l’issue de celle-ci, vous pourrez obtenir un justificatif de formation, notamment réclamé par les promoteurs.

Il s’agit d’une obligation prévue par l’arrêté du 29 septembre 2010, dans le cas où des essais cliniques sont réalisés « en dehors d'un lieu de soins, ou sur des personnes n'ayant aucune pathologie ou lorsqu'il s'agit de recherches de première administration à l'homme d'un médicament expérimental ou de recherches portant sur des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques ».

Une convention-type est mise à disposition :

L’arrêté du 29 septembre 2010 impose qu’une convention de collaboration soit établie et signée entre le responsable du LRIPH et le responsable d’un « service de soins d'urgence situé à proximité du lieu de recherches permettant une prise en charge du patient volontaire dans des délais compatibles avec les impératifs de sécurité ».

En revanche, si le LRIPH est implanté en dehors d’un établissement de santé, ce même arrêté prévoit l’établissement et la signature d’une convention avec une structure assurant le transport médicalisé d'urgence garantissant une intervention rapide (SDIS, SAMU). 

Ces conventions formalisent le lien entre les structures de soins, leurs responsabilités respectives. Ceux-ci doivent s’assurer que les moyens d’accès au LRIPH soient identifiés, de jour comme de nuit, pour que les équipes de réanimation ou d'intervention puissent intervenir dans les plus brefs délais. 

Une convention-type est mise à disposition :

Ce fichier national « VRB » est principalement destiné à l’enregistrement des volontaires sains (« qui ne présentent aucune affection »).

Toutefois, l’article L.1121-16 du Code de la santé publique prévoit aussi l’enregistrement des personnes malades lorsque l'objet de la recherche est sans rapport avec leur état pathologique. Par ailleurs, le comité de protection des personnes peut décider dans d'autres cas, compte tenu des risques et des contraintes que comporte la recherche impliquant la personne humaine, que les personnes qui y participent doivent être également inscrites dans ce fichier ».

Aussi, tout LRIPH doit avoir mis en place une procédure VRB, même s’il ne réalise des recherches que sur le volontaire malade. 

Pour aller plus loin, consultez ce document : 

En effet, le responsable est tenu de programmer des « simulations d'alerte, régulières et documentées », ceci afin de s’assurer que les équipes de réanimation peuvent intervenir dans des délais adaptés à l’urgence clinique. Ces simulations peuvent par exemple faire l’objet de mise en situation, avec un retour d’expérience avec le médecin réanimateur, à destination des personnels du LRIPH.

Toutefois, si le LRIPH est déjà amené à appeler régulièrement le service de réanimation dans le cadre du soin, il conviendra simplement d’assurer la traçabilité d’un appel (i.e. une fois par an), avec conservation du délai d’intervention et les éventuelles actions pour améliorer l'organisation du LRIPH.

Oui, une procédure relative à la gestion globale des EIG durant les essais cliniques est à mettre en place pour le LRIPH. En effet, même si chaque protocole prévoit déjà une organisation qui lui est spécifique ; celle-ci ne peut qu’imparfaitement tenir compte ni de l’organisation du LRIPH lui-même, ni de son environnement au sein de son établissement. 

N.B. : L’abréviation EIG est ici générique mais bien sûr, il faut se reporter à l’article R.1123-46 du CSP pour les définitions précises des différents types d’EIG.

Cette procédure doit s’appuyer sur les bonnes pratiques cliniques, les textes relatifs à la vigilance des essais cliniques (R.1123-45 à -62 du CSP), le décret n° 2016-1537 du 16/11/16, la circulaire DGS/PP1 2016-61 ou encore différentes dispositions des arrêtés de 2009 et 2010. La procédure pourrait par exemple englober l’organisation mise en place pour la réception d’informations relatives aux EIG, les moyens de les gérer jusqu’au circuit déclaratif ... 

A titre d’exemple, les points suivants pourraient être abordés :

• Carte patient remise à chaque volontaire : celle-ci comporte l’identité du volontaire, les références de l’essai et les moyens de joindre un investigateur 24 heures sur 24, directement ou non. Cette carte permet au patient lui-même ou à un médecin amené à le prendre en charge en urgence de déclarer un EIG et de pouvoir s’entretenir le plus rapidement possible avec un médecin en charge de l’essai ;
• Les modalités d’information du LRIPH par le service d’Urgence pourront être décrites pour que les investigateurs soient tenus au courant au plus tôt de l’admission d’un volontaire présentant un EIG ;
• Chariot d’urgence : validation de son contenu par un médecin anesthésiste, modalités de stockage du chariot avec la localisation des éventuels médicaments thermolabiles, vérification régulière et tracée du contenu du chariot … Le responsable du LRIPH doit s’assurer « de l’existence de procédés spécifiques permettant de corriger des effets indésirables des produits utilisés dans la recherche ainsi que les événements pouvant être liés aux gestes de mise en œuvre des produits ou à la recherche » ;
• Le lien avec le service de réanimation, formalisé par la convention signée par les responsables des deux services : peuvent être décrits la conduite à tenir en cas de survenue d’un EIG, l’affichage du numéro et les moyens d’appel du service de réanimation … Les simulations d’alerte régulières doivent être prévues et documentées (il est conseillé que ces simulations soient mentionnées dans la convention susmentionnée) ;
• Le circuit déclaratif des EIG doit préciser qu’il s’agit d’une prérogative des seuls médecins investigateurs. Les EIG doivent être déclarés « sans délai » au promoteur qui lui-même a obligation de les déclarer à l’autorité compétente (ANSM) et au comité de protection des personnes. Par ailleurs, les EIG survenus durant un essai chez un volontaire sain doivent aussi être déclarés à l’ARS : ars75-alerte@ars.sante.fr
• Les modalités d’information des personnels du LRIPH, l'organisation relative à la réalisation des mesures urgentes de sécurité et les RMM (revue de morbidité et de mortalité) à la suite d’un EIG peuvent être décrites. 

Les différentes autorisations de préparation de médicaments pour les recherches impliquant la personne humaine sont prévues à l’article R.5126-9 CSP, elles sont délivrées pour une durée de 7 ans. 
Les PUI doivent satisfaire aux dispositions des Bonnes Pratiques de Préparation 2023 (Ligne Directrice LD3) et disposer de locaux, de moyens en personnel et équipement et d’un système d’information adaptés. 
L’équipe de la PUI pourra prendre contact avec la Direction veille et sécurité sanitaire de l’ARS d’IDF pour la constitution du dossier, via l’adresse suivante : ars-idf-dossier-pui@ars.sante.fr.

Pour aller plus loin : Bonnes pratiques de préparation (Site de l’ANSM)

Arrêtés concernant le dossier de demande d’autorisation LRIPH

Arrêté du 29 septembre 2010 fixant les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherches biomédicales devant faire l'objet d'une autorisation selon l'article L. 1121-13 du code de la santé publique.
Arrêté du 12 mai 2009 fixant les conditions mentionnées à l'article R. 1121-11 devant figurer dans la demande d'autorisation des lieux de recherches biomédicales prévues à l'article L. 1121-13 du code de la santé publique.

Bonnes Pratiques Cliniques

Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain Pratiques Cliniques.
Version 2 de Transcelerate Minimum Criteria for ICH E6 (R2) GCP Investigator Personnel Training (version française)

Autres textes relatifs aux recherches impliquant la personne humaine

Décret n° 2017-884 du 9 mai 2017 modifiant certaines dispositions réglementaires relatives aux recherches impliquant la personne humaine
Décret n° 2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine
Ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine
Loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (Loi Jardé)

Arrêtés fixant la liste des recherches relevant des catégories 2° et 3° selon la Loi Jardé

Arrêté du 12 avril 2018 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique, modifié par l’arrêté du 17 février 2021
Arrêté du 12 avril 2018 fixant la liste des recherches mentionnées au 3° de l’article L.1121-1 du code de la santé publique, modifié par l’arrêté du 17 février 2021

Arrêtés relatifs à la formation aux gestes et soins d’urgence

Arrêté du 1er juillet 2019 modifiant l’arrêté du 30 décembre 2014 relatif à l’attestation de formation aux gestes et soins d’urgence
Arrêté du 30 décembre 2014 relatif à l’attestation de formation aux gestes et soins d’urgence
Arrêté du 20 avril 2007 relatif à la formation aux gestes et soins d’urgence au cours des études médicales, odontologiques et pharmaceutiques

Textes relatifs à la déclaration des événements indésirables survenant au cours des essais cliniques

Décision du 03 mars 2017 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et les faits nouveaux dans le cadre de recherche mentionnée au 1° de l’article L. 1121-1 du CSP portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro
Circulaire N° DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016 relative aux déclarations des faits nouveaux et des événements indésirables graves survenant au cours des essais cliniques
Section 5 : Vigilance et mesures urgentes de sécurité (Articles R1123-45 à R1123-62)

Arrêtés fixant la durée de conservation des documents et données relatifs à une RIPH

Arrêté du 11 août 2008 fixant la durée de conservation par le promoteur et l'investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale autre que celle portant sur des médicaments à usage humain
Arrêté du 11 août 2008 modifiant l'arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de conservation par le promoteur et l'investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur des médicaments à usage humain
Arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de conservation par le promoteur et l'investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain
 

• Participation d’un enfant ou un adolescent à un essai clinique sur un médicament : ce que les parents doivent savoir

Conséquences de l’accident BIA 10-2474 (Rennes – janvier 2016)

Suite à l’hospitalisation de six des volontaires sains ayant participé à l’essai clinique BIA 10-2474 et au décès de l’un d’entre eux, il a été mis en place les actions suivantes par le Ministère de la Santé : 

• La publication du décret n° 2016-1537 du 16/11/16 précisant notamment l’obligation de l’investigateur puis du promoteur d’informer « sans délai » tout effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, à compter du jour où ils en ont eu connaissance. Cette information doit être adressée à l’autorité compétente (ANSM) et au comité de protection des personnes. Dans le cas d’un essai réalisé chez le volontaire sain, cette information doit parvenir à l’Agence régionale de santé ;
• La durée de l’autorisation d’un lieu de recherches au-delà duquel cette autorisation doit être renouvelée a été fixé à 7 ans et à 3 ans en cas de réalisation d’essai clinique de 1ère administration de médicament à l’homme (article R1121-13 du Code de la santé publique) ;
• Le ministère de la santé a demandé par instruction N° DGS/PP1/2016/208 du 27 juin 2016 que soit organisé des inspections dans les différents lieux de recherches autorisés à conduire des recherches biomédicales sur le territoire national. En Ile-de-France, 30 LRIPH étaient alors autorisés pour la réalisation d’essai de Phases I/II. Les différents rapports d’inspections comportaient 120 remarques. Ces remarques anonymisées ont été soumises à un comité d’analyse comprenant 3 médecins chercheurs pour en évaluer et graduer la pertinence médicale. 

Les résultats de cette gradation en terme de risque ont montré que 20% des dysfonctionnements constatés avaient un impact fort sur la prise en charge des volontaires. Ces résultats ont fait l’objet de la publication « Results of the 2017 inspection campaign of French phase I/II research sites in Île-de-France following the BIA 102474 accident : Medical vs. regulatory relevance » (Claire Henry, Franck Odoul, Coffi Megnigbeto, Bruno Lebourgeois, François Doz, Christian Funck-Brentano - Therapies 14/01/2020). 
Sur la base de ces résultats, les médecins et pharmaciens de l’ARS portent particulièrement leur attention sur la gestion globale des effets indésirables par les lieux de recherches, en lien avec les autres services de l’établissement de santé dans lequel ils sont implantés.

L’Agence régionale de santé Île-de-France (ARS) procède à un traitement de vos données personnelles pour permettre de cartographier les lieux de recherche impliquant la personne humaine autorisés en Île-de-France.

Ce traitement est nécessaire aux fins des intérêts légitimes poursuivis par l’ARS conformément à l’article 6.1.f) du Règlement général sur la protection des données (RGPD) du 27 avril 2016 (mise à disposition des promoteurs et autres professionnels de santé des informations nécessaires relatives aux lieux de recherches autorisés par l’ARS).

Les données à caractère personnel vous concernant (données d’identification et coordonnées) sont enregistrées et publiées sur l’outil cartographique pendant toute la durée de l’autorisation.
Conformément au RGPD et à la loi n° 78-du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, vous disposez d’un droit d’accès et de rectification des données vous concernant, ainsi que d’un droit à demander la limitation du traitement de vos données. Vous pouvez également vous opposer, pour des raisons tenant à votre situation particulière, au traitement des données vous concernant. Vous pouvez exercer ces droits, en vous adressant au délégué à la protection des données de l’ARS par courrier à l’adresse suivante : Délégué à la protection des données de l’ARS, Immeuble Curve, 13 rue du Landy 93200 SAINT-DENIS ou par courriel à l’adresse : ars-idf-dpd@ars.sante.fr

Vous disposez d’un droit d'introduire une réclamation auprès de la Commission nationale de l’informatique et des libertés, si vous considérez que le traitement de données à caractère personnel vous concernant constitue une violation du règlement général sur la protection des données et de la loi informatique et libertés.